發(fā)布時間：2025-07-30
近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院譜系基因組多維技術研究組林達研究員在Nature Communications期刊發(fā)表研究成果，報道了新開發(fā)的單細胞多組學技術-Uniform Chromosome Conformation Capture（Uni-C）。該方法可在一個細胞中同時解析基因組大尺度結構變異（如SV、CNV、ecDNA）、小尺度突變（SNP/INDEL）以及染色質三維構象，實現(xiàn)高分辨率、多維度的聯(lián)合分析（圖1）。
胰腺癌異質性強、進展迅速，臨床面臨早篩困難、治療靶點匱乏等挑戰(zhàn)。循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）因攜帶原發(fā)瘤的完整基因組信息，被視為無創(chuàng)檢測和動態(tài)監(jiān)測的重要窗口。然而，CTCs數(shù)量稀少、單細胞分析難度高，亟需關鍵檢測技術。
研究團隊利用Uni-C技術對胰腺癌來源的CTCs進行分析，僅整合7個細胞數(shù)據(jù)，即可還原約89%的SNP/INDEL與75%的結構變異，與腫瘤組織檢測結果高度一致，驗證了該方法在稀有細胞中的準確性與代表性。進一步分析發(fā)現(xiàn)，Uni-C可解析CTC中ecDNA的分子結構，以及處于細胞周期不同階段CTC所展現(xiàn)出的染色質構象差異，如A/B隔室重構與高階結構消失等，為評估CTC活性與細胞狀態(tài)提供了新維度。
值得注意的是，染色質三維結構不僅承載空間信息，還與基因表達密切相關。Uni-C所獲取的單細胞層面染色質構象數(shù)據(jù)，為揭示基因組結構變異與轉錄調控網(wǎng)絡之間的潛在關聯(lián)提供了可能。例如，不同細胞周期階段的染色質折疊狀態(tài)，反映了轉錄活性變化，提示Uni-C在探索腫瘤細胞異質性調控機制方面具有重要潛力。
在功能應用方面，研究結合Uni-C所獲突變數(shù)據(jù)開展個體化新抗原預測，并通過合成多肽與動物實驗驗證部分候選新抗原具備明確免疫原性，聯(lián)合免疫治療可有效抑制腫瘤生長，展現(xiàn)出良好的治療潛力。
該研究首次在單細胞水平實現(xiàn)了對CTCs中多類型基因組異常與染色質構象的聯(lián)合解析，并具備探索其在轉錄調控與免疫應答中的功能意義的能力。Uni-C為稀有腫瘤細胞的演化追蹤、靶點發(fā)現(xiàn)與個體化治療提供了有力技術支撐，推動單細胞多組學在腫瘤精準醫(yī)學中的轉化應用。
上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院助理研究員高小臣與中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院副研究員李欣宇為本研究的共同第一作者，上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院楊玉琴主任、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院林達研究員為共同通訊作者。
圖1?Uni-C單細胞多維組學測序文庫構建流程
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