發(fā)布時間：2025-12-17
2025年12月10日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院RNA分子生物學研究組與中山大學附屬口腔醫(yī)院在Bioactive Materials 在線發(fā)表題為“Apoptotic metabolites synthesize and inherit unique de novo?L2a/L2b RNAs to prevent virus infection” 的研究論文。
該研究首次揭示了凋亡細胞及其代謝產(chǎn)物——凋亡囊泡（apoVs），在程序性死亡過程中主動合成多種RNA的全新現(xiàn)象。通過5-乙炔基尿苷（EU）代謝標記與點擊化學反應(yīng)技術(shù)，應(yīng)用新生RNA測序（nascent RNA-seq），系統(tǒng)繪制了凋亡間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其凋亡囊泡（apoVs）的新生轉(zhuǎn)錄本圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，凋亡細胞與apoVs從頭合成大量與活細胞不同的新生RNA，包括長散在核元件（LINE）L2a/L2b RNA。凋亡細胞合成RNA依賴于caspase-3/Sp1/RNA聚合酶的信號軸，而凋亡代謝產(chǎn)物apoVs則攜帶來自凋亡細胞的獨特L2a/L2b RNA，具有抵御病毒感染的生物學功能。
細胞凋亡是生命體發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持及疾病發(fā)生中不可或缺的基本過程。RNA是生命活動的核心大分子之一。傳統(tǒng)觀點認為，廣泛的RNA降解是細胞凋亡的一個標志性特征。然而，凋亡細胞及其代謝產(chǎn)物中是否存在活躍的新生RNA合成，這一過程又具有何種生物學意義，長期以來完全未知。
間充質(zhì)干細胞（MSCs）已被廣泛用于治療多種疾病，凋亡MSCs產(chǎn)生的apoVs（MSC-apoVs）在治療骨質(zhì)疏松癥、紅斑狼瘡、糖尿病等多種疾病上具有與 MSCs 相似的治療效果。與外泌體不同，apoVs繼承了其親代細胞的 DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，然而apoVs內(nèi)是否含有凋亡期間新合成的?RNA 以發(fā)揮其治療功能，尚未可知。
本研究以MSCs為模型，發(fā)現(xiàn)MSCs及其apoVs能夠從頭合成并傳遞凋亡新生RNA的新現(xiàn)象。凋亡MSCs合成與活細胞不同的特異RNA，包括大量非編碼RNA如轉(zhuǎn)座元件RNA、假基因RNA和miscRNAs等。凋亡MSCs特異轉(zhuǎn)錄的LINE-2a（L2a）和LINE-2b（L2b）RNAs可傳遞至 apoVs進一步發(fā)揮功能。研究探索了凋亡MSCs新生RNA依賴于Caspase-3/Sp1/RNA聚合酶II合成的新機制。研究還發(fā)現(xiàn)攜帶凋亡特異L2a/L2b RNAs的MSC-apoVs通過調(diào)節(jié)先天免疫穩(wěn)態(tài)，預(yù)防水皰性口炎病毒（VSV）感染的新功能。
綜上所述，該研究首次闡明了細胞在走向死亡的過程中仍能主動合成一系列功能性的RNA，并鑒定出凋亡特異性LINE-2 RNA是介導(dǎo)凋亡代謝產(chǎn)物抗病毒功能的關(guān)鍵分子。這一發(fā)現(xiàn)更新了人們對凋亡過程中RNA代謝的認識，不僅揭示了細胞死亡與先天免疫防御間未知的功能連接，更從死亡延續(xù)新生的角度詮釋了“方生方死，方死方生”的哲學內(nèi)涵，為未來相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了新的技術(shù)路徑與理論基礎(chǔ)。
中山大學附屬口腔醫(yī)院博士后李佩儀為本文第一作者，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鮑習琛教授和中山大學附屬口腔醫(yī)院施松濤教授為本文共同通訊作者，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生何冬梅；廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與廣州國家實驗室聯(lián)培博士生鄧明強為本文做出重要貢獻。
圖1 凋亡細胞從頭合成特異L2a/L2b RNA并通過apoVs發(fā)揮抗病毒功能
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