發(fā)布時(shí)間：2025-12-12
2025年12月8日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院RNA分子生物學(xué)研究組聯(lián)合廣州國家實(shí)驗(yàn)室和山東理工大學(xué)在Nature Communication 在線發(fā)表題為“Monitoring rapid degradation of NANOG reveals UTP15 maintains pluripotency by regulating nascent transcripts” 的研究論文。
該研究通過應(yīng)用5-乙炔基尿苷（EU）代謝標(biāo)記與點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)技術(shù)，系統(tǒng)繪制了小鼠胚胎干細(xì)胞（mESC）中NANOG蛋白快速降解條件下新生轉(zhuǎn)錄本及其互作RBP的動(dòng)態(tài)變化圖譜。我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)典rRNA生物合成調(diào)控因子UTP15具有獨(dú)立于rRNA生物合成的全新功能——作為多能性相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵激活因子。值得注意的是，NANOG調(diào)控的轉(zhuǎn)錄過程可增強(qiáng)UTP15在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）的結(jié)合，該現(xiàn)象與RNA聚合酶II結(jié)合增加及更活躍的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)密切相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，UTP15能夠促進(jìn)RNA聚合酶II生物分子凝聚體的組裝，從而可能驅(qū)動(dòng)多能性基因的轉(zhuǎn)錄激活。本研究首次揭示了NANOG-新生轉(zhuǎn)錄本-UTP15這一調(diào)控軸在激活多能性基因轉(zhuǎn)錄中的核心作用，為研究細(xì)胞命運(yùn)決定過程中主轉(zhuǎn)錄因子的功能提供了新的思路。
多能性是一種能夠分化為多種細(xì)胞類型并無限增殖的細(xì)胞狀態(tài)，其調(diào)控涉及信號(hào)通路、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄與翻譯等多個(gè)層面。其中，少數(shù)核心主轉(zhuǎn)錄因子（MTFs）對(duì)維持細(xì)胞身份起主導(dǎo)作用，例如NANOG、SOX2和OCT4維持胚胎干細(xì)胞多能性。MTFs通過結(jié)合特定基因組區(qū)域激活核心基因表達(dá)，但其作用受染色質(zhì)狀態(tài)影響，且直接調(diào)控的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)尚需精確鑒定。
近年來研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白（RBPs）在RNA代謝中具有關(guān)鍵作用，其富含的內(nèi)在無序區(qū)域（IDRs）可通過液-液相分離等方式參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色質(zhì)組織等多種細(xì)胞過程。然而，RBPs如何與MTFs調(diào)控的新生RNA相互作用，共同維持細(xì)胞身份，目前仍不清楚。
在此，團(tuán)隊(duì)以 NANOG 作為一個(gè)代表性的MTF，利用基于5-乙炔基尿苷（EU）的新生RNA測(cè)序技術(shù)，分析了NANOG的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。應(yīng)用點(diǎn)擊化學(xué)RNA相互作用組（RICK）技術(shù)，在NANOG快速降解后，繪制了新轉(zhuǎn)錄RNA相關(guān)RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的動(dòng)態(tài)變化圖譜。這確定了195個(gè)候選的NANOG相關(guān)RBPs，其中106個(gè)在NANOG快速降解后顯示出與新轉(zhuǎn)錄RNA結(jié)合減少的趨勢(shì)。驗(yàn)證了UTP15，一個(gè)小亞基加工復(fù)合物（SSUP）的組分，能夠識(shí)別一部分NANOG轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，以不依賴于rRNA生物合成的方式激活多能性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。研究還證明了UTP15的IDR具有形成生物分子凝聚物的能力，并支持Pol II簇的形成以激活基因轉(zhuǎn)錄。因此，此研究在小鼠胚胎干細(xì)胞（mESCs）中建立了一個(gè) NANOG-新生RNA-UTP15 調(diào)控軸來維持多能性，并為研究MTF在不同細(xì)胞身份中的功能提供了一種新策略。
廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與廣州國家實(shí)驗(yàn)室聯(lián)培博士生鄧明強(qiáng)，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生何冬梅以及廣州國家實(shí)驗(yàn)室王茜瑋博士為該論文的共同第一作者。山東理工大學(xué)張文勝、廣州國家實(shí)驗(yàn)室吳光明和廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鮑習(xí)琛為本文的共同通訊作者。
圖1?UTP15在多能性調(diào)控中的機(jī)制模型
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