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近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（以下簡稱“廣州健康院”）血液譜系再生研究組在Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜志在線發(fā)表了題為“CD33^KO-CD33-mesothelin loop CAR design avoids fratricide and improves efficacy of iNK cells against acute myeloid leukemia”的研究論文。該研究針對間皮素（MSLN）和CD33靶點雙陽性的急性髓系白血?。ˋML）設(shè)計了環(huán)形雙靶點嵌合抗原受體（CD33-MSLN Loop CAR,Loop CAR），并基于臍帶血NK細胞（UCB-NK）或人多能干細胞（hPSCs）誘導(dǎo)的NK（iNK）細胞制備出Loop?CAR-NK或Loop?CAR-iNK細胞。Loop?CAR-NK細胞能夠有效殺傷AML細胞。研究還進一步通過在hPSCs中敲除CD33基因解決了Loop?CAR-iNK細胞因靶向自身CD33抗原分子而引起的“自相殘殺”問題。該研究為AML細胞治療新策略提供理論和技術(shù)依據(jù)。

AML患者通常年齡較大，不適合進行自體免疫細胞改造治療。開發(fā)異基因CAR-NK細胞療法治療AML是重要的探索方向。目前，過繼輸注NK細胞治療AML的研究已廣泛開展。其中，CD33 CAR-NK細胞已在復(fù)發(fā)/難治性AML治療中展現(xiàn)出初步的療效與安全性。MSLN抗原在部分AML患者中高表達，成為AML治療的潛在靶點。為了提高CAR-NK細胞對MSLN⁺?AML的治療效果，研究團隊構(gòu)建了同時靶向CD33和MSLN的“雙導(dǎo)航”Loop CAR，然后利用逆轉(zhuǎn)錄病毒感染UCB-NK細胞制備出Loop CAR-NK細胞。實驗證明，Loop CAR-NK細胞對CD33⁺MSLN⁺ AML細胞系和患者原代AML細胞的殺傷能力顯著優(yōu)于單靶點CAR-NK細胞。scRNA-seq分析顯示，與單靶點CAR-NK細胞相比，被腫瘤細胞刺激后的Loop CAR-NK細胞展現(xiàn)出更強的激活狀態(tài)和細胞毒性活性。

hPSCs來源的iNK細胞質(zhì)量均一、可現(xiàn)貨式供應(yīng)，有希望成為人體組織來源NK細胞的替代來源。但UCB-NK細胞和hPSCs來源的iNK細胞均會表達CD33，這使得靶向CD33的CAR-NK細胞會互相攻擊，即“自相殘殺”，導(dǎo)致其擴增能力和活性受損。為了解決這一問題，團隊利用基因編輯技術(shù)，在hPSCs中敲除CD33基因構(gòu)建了CD33^KO-hPSCs，再導(dǎo)入Loop CAR構(gòu)建了CD33^KO-Loop CAR-hPSCs，利用課題組前期開發(fā)的hPSCs再生iNK技術(shù)（Huang Dehao,et al. Cell Discovery,2022）最終誘導(dǎo)分化產(chǎn)生CD33^KO-Loop?CAR-iNK細胞。實驗證明，CD33^KO-Loop CAR-iNK細胞的擴增能力恢復(fù)正常，對CD33⁺MSLN⁺AML細胞的殺傷活性也進一步提升。此外，CD33^KO-Loop CAR-iNK細胞在細胞系來源的異種移植腫瘤和人源腫瘤異種移植模型中，也展現(xiàn)出更優(yōu)越的抗腫瘤效果，并顯著延長荷瘤小鼠的生存期。

廣州健康院客座王金勇研究員和北京干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究院胡房曉副研究員為該論文的共同通訊作者。廣州健康院博士后王瑤和博士生鄭秀娟為該論文的共同第一作者。本研究的合作者還包括廣東省人民醫(yī)院杜欣教授和李敏明主治醫(yī)師，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）竺曉凡教授、楊文鈺教授和胡甜園副研究員，浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院錢文斌教授，以及同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院梁愛斌教授。本研究在國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金和國家衛(wèi)健委四大慢病重大專項等項目支持下完成。

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圖1 CD33^KO-CD33-MSLN Loop CAR-iNK細胞精準靶向治療急性髓系白血病