發(fā)布時間：2025-04-11
4月9日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團(tuán)隊(duì)與廣州醫(yī)科大學(xué)應(yīng)仲富團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism期刊上發(fā)表了一篇題為The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming的文章。揭示了線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）在多能干細(xì)胞命運(yùn)中通過c-Jun調(diào)控組蛋白乙?；M(jìn)而影響間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET)。這一模式的英文縮寫MET是“遇見”的過去式，因此將這一新模式稱為“線粒體遇見”。該研究進(jìn)一步擴(kuò)展了線粒體反向調(diào)控細(xì)胞核并調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的研究領(lǐng)域。此外，團(tuán)隊(duì)證明 UPRmt通過增強(qiáng)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)。
UPRmt是一條重要的線粒體到核的反向調(diào)控途徑，線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡、活性氧(ROS)升高、線粒體和核基因表達(dá)不平衡或者線粒體功能障礙都會激活UPRmt，其激活可以啟動由細(xì)胞核編碼的線粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉(zhuǎn)錄活化程序，促進(jìn)線粒體功能在應(yīng)激反應(yīng)中的維持。在線蟲中UPRmt會延長壽命，然而在哺乳動物細(xì)胞中UPRmt在干細(xì)胞命運(yùn)決定和發(fā)育中的作用，在很大程度上仍未得到探索。
團(tuán)隊(duì)首先全面的檢測多能性的不同狀態(tài)：獲得、退出，以及二細(xì)胞期-著床前-著床后的狀態(tài)轉(zhuǎn)換中UPRmt的變化規(guī)律。結(jié)果表明，多能性獲得、退出時，?UPRmt具有顯著的變化。其中，UPRmt在多能性獲得早期階段短暫激活，隨后逐漸減弱。同時發(fā)現(xiàn)c-Myc是UPRmt激活的關(guān)鍵因子。c-Myc的過表達(dá)能夠顯著增加UPRmt的標(biāo)志物Hsp60的表達(dá)，而其他轉(zhuǎn)錄因子（Sox2、Klf4和Oct4）則沒有類似效果。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在多能性的獲得中UPRmt的激活抑制了MET過程。團(tuán)隊(duì)同時也檢測了哺乳動物早期分化和腫瘤中，UPRmt同樣發(fā)揮了調(diào)控MET的作用。UPRmt的激活可以增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。
在機(jī)制方面，團(tuán)隊(duì)通過篩選獲得UPRmt反向調(diào)控通路中的全新關(guān)鍵因子c-Jun。c-Jun是一個原癌基因，會抑制多能性的獲得，而UPRmt的激活會促進(jìn)c-Jun的表達(dá)。c-Jun通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控，上調(diào)乙酰輔酶A代謝酶的表達(dá)，從而降低乙酰輔酶A的水平。由于乙酰輔酶A與組蛋白乙酰化密切相關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)UPRmt的激活會減少組蛋白的乙酰化，特別是H3K9乙?；?/span>H3K9Ac）的水平。團(tuán)隊(duì)繼續(xù)發(fā)現(xiàn)UPRmt的激活會減少H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因（E-cadherin和Epcam等基因）啟動子區(qū)域的結(jié)合，這種H3K9Ac水平的降低使得H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因的結(jié)合減少并抑制上皮樣相關(guān)基因的表達(dá)，抑制MET。通過補(bǔ)充乙酰輔酶A的前體物質(zhì)（如乙酸、檸檬酸和丙酮酸），可以恢復(fù)H3K9Ac的水平，并恢復(fù)MET相關(guān)基因的表達(dá)水平。
綜上，這項(xiàng)研究首次揭示了在多能干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中UPRmt通過c-Jun降低乙酰輔酶A水平，減少組蛋白乙?；M(jìn)而抑制MET的新通路。這種線粒體調(diào)控MET的模式也存在于早期分化和腫瘤領(lǐng)域，是具有廣泛性的生物作用模式。
“千錘百煉志如鋼，萬難不移意未央”，當(dāng)線粒體面臨“壓力山大”時，她會悄悄告訴細(xì)胞核，細(xì)胞核會發(fā)出指令改變細(xì)胞的“顏值”：能屈能伸的細(xì)胞從彼此之間緊密附著的上皮細(xì)胞“靜若處子”，變?yōu)?/span>表現(xiàn)出更多的遷移和侵襲能力的間充質(zhì)細(xì)胞“動若脫兔”。而這一細(xì)胞變身，聯(lián)系了UPRmt、干細(xì)胞這兩大長壽因素，正是“管卻細(xì)胞變身事，自信人生雙甲長”。
本研究是中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心、香港中文大學(xué)、山東農(nóng)業(yè)大學(xué)、香港大學(xué)、西湖大學(xué)等多個研究組合作完成。本研究獲國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。
圖1?線粒體未折疊蛋白反應(yīng)通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化阻礙細(xì)胞多能性獲得
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